Bà tên thật là Phương Thị Thanh[3][4][5], sinh tại Hà Tây[3]. Bà tốt nghiệp khóa 2 trường Điện ảnh Việt Nam, cùng khóa với nhiều diễn viên nổi tiếng sau này của Điện ảnh Việt Nam như Như Quỳnh, Diệu Thuần, Thanh Quý. Năm 20 tuổi, Phương Thanh có vai diễn đầu tiên trong bộ phim Đứa con nuôi của đạo diễn Nguyễn Khánh Dư. Năm 1978, Phương Thanh được đạo diễn Trần Phương chọn vào vai chính, nữ tướng cướp Hiền "cá sấu" trong bộ phim Tội lỗi cuối cùng.[5] Vai diễn này đã giúp Phương Thanh giành giải Bông sen vàng cho Nữ diễn viên chính xuất sắc nhất tại Liên hoan phim Việt Nam lần thứ V, khi mới ở tuổi 23.

Trong hơn 30 năm gắn bó với sự nghiệp diễn viên, Phương Thanh đã tham gia trên 50 bộ phim truyện nhựa, gần 100 phim truyền hình.[6] Ngoài vai Hiền "cá sấu", bà còn có các vai diễn để lại dấu ấn như Thảo (Ai giận ai thương), Sùng Trinh (Lưu lạc và Trở về Sam Sao), Liễu (Rừng lạnh), Kiều Trinh (Bãi biển đời người), Yến (Ông Hai Cũ), Kiều Oanh (Kỷ niệm đồi trăng), Mai (Nửa chừng xuân)...[4] Cùng với Như Quỳnh, Phương Thanh là một trong hai nữ diễn viên điện ảnh miền Bắc đầu tiên gây ấn tượng với công chúng ở miền Nam sau khi đất nước thống nhất; đồng thời cũng là một cái tên đảm bảo của sự thành công cả về nghệ thuật và khán giả trong mỗi bộ phim tham gia.[4]

Năm 30 tuổi, sau khi đóng phim Kỷ niệm đồi trăng, Phương Thanh đã lập gia đình với người bạn diễn của mình trong phim, nghệ sĩ ưu tú Nguyễn Anh Dũng, một diễn viên kịch và điện ảnh (hiện làm Giám đốc Nhà hát Kịch Việt Nam). Hai người đã có một người con gái.[7] Từ sau khi lập gia đình, bà ít tham gia vào các hoạt động điện ảnh hơn trước.[8] Vai diễn cuối cùng của bà là vai bà mẹ trong bộ phim truyền hình dài tập Mùa cưới của đạo diễn Đỗ Minh Tuấn.[5]

Vốn có tiền sử cao huyết áp, Phương Thanh qua đời tại Viện Quân y 108 sau một cơn tai biến mạch máu não.[5]